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關山難越:干細胞三期臨床試驗成功的關鍵要素是什么?

面對干細胞治療的很多不確定性,我們應當理性看待。盡管干細胞藥物研發三期臨床試驗失敗累累,但MSCs產品研發成果還是可圈可點。今天,我們就分析總結一下干細胞治療成功的關鍵要素到底是什么。

眾所周知,間充質基質細胞 (Mesenchymal Stromal Cells, MSCs)或間充質干細胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)治療是一種以調節炎癥反應和參與組織修復再生特性為基礎的細胞治療。其機理也越來越清晰,MSCs的治療作用主要歸因于其在炎癥環境調控下發揮的免疫調節功能。在炎癥因子刺激下,MSCs產生大量免疫調節因子、細胞趨化因子和生長因子,調節組織免疫微環境和內源性成體干細胞,促進組織修復。

1、MSCs研究發展歷程

MSCs第一次用于人類疾病治療開始于1995年,從惡性血液病患者抽取骨髓并分離培養出貼壁的基質細胞,然后回輸到患者體內,觀察臨床效果并驗證其安全性。這是MSCs研究史上的第一個里程碑式的事件,標志著MSCs的研究從實驗室跨入到臨床研究。

表1 MSCs研究發展歷程

目前來看,MSCs已成為全球開展臨床研究項目數最多的細胞,非常非常的熱。然而迄今為止,這些細胞藥物在美國尚未擁有允許上市許可的資格。全世界,特別是在美國,幾乎所有的三期MSCs藥物臨床試驗都是由藥企資助或主導的。針對干細胞治療的未熟先熱,曾經有人批評這是一種干細胞行業的虛假繁榮。不僅僅中國存在干細胞亂象,美國,日本諸國都存在,這是個世界級現象。很多企業把未經證實的干細胞治療(包括MSCs)作為“萬能神藥”進行過分吹噓,宣稱包治百病。

那么,干細胞臨床治療是否有效?如何才能有效?該用什么樣的細胞?用多少量的細胞最佳?

盡管干細胞藥物研發三期臨床試驗失敗累累,但MSCs產品研發成果還是可圈可點。Cell Stem Cell的一篇綜述道出了其中的大概緣由,以19項三期干細胞臨床試驗(由藥企資助的)作為案例,分析總結干細胞治療成功的關鍵要素。

本文主要通過以下三個案例分析:異體骨髓來源MSCs治療移植物抗宿主病(GVHD)藥物,自體骨髓來源MSCs治療心臟衰竭(HF),以及異體脂肪來源MSCs治療克羅恩病并發肛周瘺口。

2、適應癥的選擇很關鍵

第一個觀點,我們以MSCs治療GVHD為例。2012年,MSCs治療兒童抗移植物抗宿主病(GVHD)藥物(Prochymal)已經獲得在加拿大和新西蘭的有條件上市許可。隨后,在日本也獲得了批準(Temcell)。MSCs治療GVHD是藥企資助的第一個大型干細胞臨床試驗(Prochymal)(NCT00366145),并且已經于2009年5月完成,細胞是志愿者捐贈的骨髓間充質干細胞(BMSCs)。然而結果顯示,在第一個有效評價點(即靜脈回輸后28天),相對于安慰劑組,干細胞治療沒有明顯改善病癥。

2013年,Prochymal產品從Osiris公司(美國)剝離給Mesoblast公司(澳大利亞)后。Mesoblast公司進行的臨床試驗有四項,包括兒童GVHD(NCT02336230)、克羅恩病(NCT00482092)、慢性心衰(NCT02032004)和慢性腰背痛(NCT02412735)。研究者在分析最初Prochymal治療GVHD(NCT00366145)的數據發現,其總體的治療效果是無效,其研究對象并沒有針對性選擇兒童還是成人。

隨后,研究者通過大量在美國或歐洲的臨床試驗觀察到。在治療GVHD的臨床試驗過程中,兒童對異體MSCs治療反應性要優于成年人;早期治療的患者治療效果要優于晚期治療;腸道和肝臟的GVHD反應靈敏要優于皮膚的GVHD。在沒有強有力可預測性生物標志物的情況下,這些意見用于提供臨床試驗設計,對適應癥的選擇具有重要的指導意義。

接下來在臨床試驗(NCT02336230)的適應癥設計中,采用了相同的MSCs產品和劑量方案,但對患者選擇更有針對性,這些因素包括年齡,疾病進程,以及排除只有皮膚的GVHD,進行干細胞治療干預,并且都是異體骨髓來源MSCs解凍后輸入。最重要的是,Mesoblast的這項臨床試驗研究對象是兒童,并且都使用凍存的細胞復蘇后注入。2017年12月,臨床試驗(NCT02336230)完成了所有患者招募。

2018年2月,Mesoblast就通過媒體宣布,在治療后28天,發現干細胞治療難治性兒童GVHD相對于傳統治療對照45%的反應性,取得了顯著改善(69%的反應性)。意味著,這款藥物有望成為在美國第一款獲得FDA批準上市的MSCs產品。

表2.MSCs治療GVHD,兩項臨床試驗方案的對比

最后補充一下,2019年5月,Mesoblast宣布已開始向美國FDA提交其MSCs藥物Remestemcel-L (曾叫MSC-100-IV, 又叫Prochymal,授權日本銷售那個叫Temcell,其實都是一回事)的上市申請(BLA),用于治療類固醇難治性aGVHD患兒。

對早期臨床試驗結果的合理判斷,會讓后期選擇參與臨床試驗的患者更能成功達到主要臨床評價點。正所謂,“失之毫厘,謬以千里”。

由此可見,有時候并不是干細胞治療無效,而是研究者選擇錯了或者是放寬了適應癥。

3、給藥方式的選擇也很關鍵

第二個觀點,我們再以MSCs治療心臟衰竭為例。干細胞三期臨床試驗(NCT01768702)是Celyad(比利時)資助的一項自體骨髓間充質干細胞用于治療慢性缺血性晚期心臟衰竭的臨床試驗。采用的細胞同樣是骨髓間充質干細胞(BMSCs),與Prochymal產品的一個關鍵區別在于,Celyad對BMSCs進行“心臟修復”方面的表型強化,并且不經過凍存環節,將6X10*8個細胞通過介入的方法從心室將細胞直接給到病灶。

同樣是Celyad資助的臨床試驗(NCT00810238),其臨床結果表明使用了相同的MSCs產品可以改善心臟功能。然而,2016年的一項更為充分有力的臨床試驗(NCT01768702)表明在MSCs組和安慰劑組在39周時并沒有顯著差異。與以往研究不同,這些試驗利用了自體BMSCs,減輕了免疫排異,使其功能達到最佳狀態。但是,后來發現給藥方式在該項治療中極為關鍵。受試者接受6X10*8至12X10*8自體MSCs,重懸成10mL,分成18個位點注射,通過心室每個位點注射0.5ml干細胞,間隔1cm注射。如何實現生物學效應是技術上一個重要挑戰。然而,該給藥方式的缺點是給藥方式技術難度大。對于低于8mm后的心室壁有穿孔的風險。

臨床試驗(NCT01768702)通過心室給藥的受試者52周心肌重塑的結果顯示,最大改善組是接收中等數量的注射次數(即,<20)。而更高的給藥次數反而導致更糟糕的結果。有人擔心注射都集中在良好的心肌區域,可能會增加組織的破壞和惡化結果的風險。 這種觀察結果告訴我們,注射的次數可能是改善結果的一個重要因素,而過多的注射次數又可能導致通過多種機制,包括機械和生物性心肌損傷。

由此可見,有時候并不是干細胞治療無效,有可能是給藥方式的選擇出現了問題。不恰當的給藥方式可能會影響干細胞治療效果。

4、細胞選擇和給藥劑量也很關鍵

第三個觀點,我們以MSCs治療肛周瘺口為例。同Celyad選擇了自體骨髓MSCs一樣,Cellerix公司資助的一項臨床試驗(NCT00475410),選擇了自體脂肪間充質基質細胞(也叫脂肪基質/干細胞,adipose stromal cells,ASC)治療肛周瘺口,將患者自體高達6000萬個脂肪干細胞(加或不加纖維蛋白膠),在肛周瘺口多點局部注射,并用單獨的纖維蛋白膠作為空白對照組比較。在2009年,總共214例受試者參與了該項研究,結果發現經脂肪干細胞處理組6個月后瘺的愈合效果并沒有優于單獨纖維蛋白膠組。

2011年5月,Cellerix被TiGenix公司收購,啟動Cx601細胞藥物三期臨床試驗(NCT01541579)。TiGenix公司就是比利時那個開發了細胞藥物ChondroCelect(自體軟骨細胞移植(ACI)),并且成功在歐洲上市的公司。適應癥是:膝骨關節炎。根據NCT00475410獲得的臨床數據,由TiGenix贊助的三期臨床試驗將治療方案做了如下改動:

1. 采用異體脂肪干細胞,而非自體脂肪干細胞

2. 細胞劑量從0.6億增加至1.2億個細胞,

3. 不再采用纖維蛋白膠基質膠做腔內注射;

4. 僅納入克羅恩病患者(之前在試驗NCT00475410中被排除)。

TiGenix贊助的臨床試驗(NCT01541579)在2015年已完成,也意味著MSCs/ASC在高級臨床試驗應用的成功。相關臨床研究結果發表在2016年《The Lancet》,表明異體脂肪干細胞治療是顯著優于安慰劑。與安慰劑相比,24周后干細胞治療組緩解率高于安慰劑(50%對34%)。治療后,這些正向結果持續了至少1年。

表3.MSCs治療肛周瘺口,兩個臨床試驗方案的對比

與先前的失敗的臨床試驗不同,此次臨床試驗有三個很有意義的因素:合適的干細胞,給藥途徑和給藥劑量。

其一,臨床試驗采用是正在培養中的細胞,而非解凍后直接注射。其二,采用1.2億個細胞重懸24ml,直接病灶內注射,而非通過靜脈回輸的方式。最后,采用的是細胞庫中同種異體來源的脂肪干細胞,而非自體脂肪干細胞。固然,節省成本是一回事。但這也使得臨床前的動物模型試驗更好摸索到合適的給藥劑量,從而使MSCs產品發揮最大限度的生物學功能。

在2018年3月的時候,歐盟批準干細胞藥物Alofisel(也就是Cx601),用于瘺管對至少一種傳統或生物療法反應不足的非活動性/輕度活動性管內克羅恩?。–D)成人患者復雜性肛周瘺口(CPF)的治療。從而,Alofisel成為歐洲市場首個獲得集中上市許可(MA)批準的異體干細胞療法。

由此可見,有時候并不是干細胞治療無效,有可能是細胞的選擇或是給藥劑量出現了問題。這同樣會影響干細胞治療效果。

5、文末小結

這19項藥企資助或主導的三期臨床試驗適應癥包括:抗移植物宿主病、心臟衰竭、克羅恩病并發肛周瘺口、關節損傷、慢性脊髓損傷等。如果按組織來源分:14項是骨髓間充質干細胞(BMSCs),3項是脂肪間充質干細胞(ASC),2項是臍帶間充質干細胞(UCMSC)。如果按照其細胞來源:11項是同種異體細胞治療,8項是自體細胞治療。如果按照給藥方式:靜脈回輸、局部注射、與支架混合、局部介入治療。

知其然,知其所以然。干細胞不是萬能神藥,干細胞治療的有效性是建立在對干細胞和疾病正確認識的基礎之上!干細胞藥物開發和臨床研究是一項空前復雜的系統工程,涉及到多學科、多技術、多因素綜合考慮。其所面臨的問題不單純是細胞學家和醫生就能夠考慮周詳的。關山難越,任重道遠。我們既不要過早的宣布勝利,也不要過早的放棄一個有希望的治療策略。

最后,我們以一張PPT總結本文:

參考內容: [1]Mesenchymal stromal cells: Clinical challenges and therapeutic opportunities. Cell Stem Cell 22, 824–833 (2018)